Associazione  Italiana Progeria Sammy Basso onlus

LA RICERCA

BREVE STORIA DELLA RICERCA SULLA PROGERIA

La progeria è stata descritta per la prima volta a livello medico da Jonathan Hutchinson nel 1886 e in seguito da Hastings Gilford nel 1897, medici dai quali prese il nome. Sicuramente, essendo la progeria causata da una mutazione casuale del genoma, e non avendo le ricerche evidenziato alcuna correlazione specifica tra ambiente e incidenza della stessa, possiamo essere sicuri che non sia una malattia comparsa negli ultimi anni dell’800, quanto invece una malattia esistente da sempre della quale però non si hanno testimonianze o fonti accurate che la descrivano.

Ad ogni modo, dopo essere stata descritta alla fine ‘800 dai due medici britannici, progressi sullo studio della malattia non se ne fecero, ad eccezione della raccolta sempre più dettagliata dei sintomi, fino alla fine del XX secolo. Qualche mese dopo la nascita di Sammy, negli Stati Uniti d’America nacque, nel 1996, Sam Berns, che presto si scoprì avere la progeria. I suoi genitori, Leslie Gordon e Scott Berns, entrambi medici, assieme alla zia Audrey Gordon e al resto della loro famiglia e amici, fondarono, nel 1999, la Progeria Research Foundation (PRF), con l’intento di scoprire le cause che provocano la progeria e soprattutto per trovare un modo per curare loro figlio e tutti gli altri bambini e ragazzi con progeria (che all’epoca erano solo 45 di riconosciuti). Nel 2000, con la mappatura del genoma umano, la ricerca sulla progeria ha subito una svolta decisiva, che avrebbe costituito solo il primo passo di tutte le ricerche che sarebbero venute poi. Superando di gran lunga ogni aspettativa a livello tempistico, fu scoperto nel 2003 che il gene che provoca la progeria è il gene LMNA quando mutato in un preciso locus.

Da questo risultato la PRF cominciò ad indagare come la mutazione nel gene LMNA causa la progeria a livello molecolare, facendo luce su una malattia grave ed affascinante che in poco tempo ha mostrato una complessità incredibile e che proprio per questo è divenuta una malattia modello per molte altre problematiche quali l’invecchiamento in generale, il cancro ed altre. 

Nel 2007 la PRF già aveva messo appunto un primo clinical trial (una sperimentazione clinica) dove un farmaco era testato su ragazzi con progeria, al quale seguirono altri, assieme ad un numero incredibile di ricerche di base su questa malattia, attuate in diversi paesi del mondo.  


 

 

SPERIMENTAZIONI IN CORSO E RICERCHE PROMETTENTI

 

Dalla scoperta del gene ad oggi, molte sono state le ricerche attuate sulla progeria, ed anche se non tutto è stato ancora chiarito su questa interessante malattia, molte sono state anche le scoperte fatte, alcune delle quali si sono poi concretizzate in sperimentazioni cliniche su pazienti.

I farmaci finora testati nelle varie sperimentazioni cliniche sono: 

 

-          Lonafarnib: questo farmaco, pensato inizialmente come farmaco antitumorale, si è scoperto essere in grado di inibire la farnesilazione della progerina. In poche parole, essendo la progerina una lamina A non del tutto maturata, presenta nella sua parte finale un gruppo farnesile, un composto chimico utile al processo di maturazione, ma che non deve essere presente nella proteina finale. Si pensa che la presenza del farnesile sia uno dei motivi per cui la progerina è così tossica.

La sperimentazione clinica di questo farmaco in ragazzi con progeria, iniziata nel 2007, ha dimostrato l’efficacia di questo farmaco nel migliorare a livello generale i sintomi dovuti alla progeria e nell’allungare l’aspettativa di vita media dei pazienti di un anno e mezzo (con un recupero migliore tanto più giovani sono i pazienti al momento dell’inizio della somministrazione).

Per questo motivo, nel 2020, la Food & Drug Administration statunitense ha approvato ufficialmente il Lonafarnib come primo farmaco contro la progeria con il nome di Zokinvy. Ora sono in processo numerose procedure per approvare il farmaco anche fuori dagli USA, tra cui in Italia e in tutta l’Unione Europea.

 

-          Statine e acido zoledronico: pravastatina ed acido zoledronico sono stati usati come farmaci in una sperimentazione combinata al precedente Lonafarnib. Entrambi questi farmaci sono in grado di ridurre il livello di farnesile espresso dalla cellula, rendendolo ancora meno accessibile nel processo di formazione della progerina. Tuttavia, eccetto un recupero moderato a livello della densità minerale ossea, non sono stati osservati miglioramenti rispetto alla sperimentazione condotta con il solo Lonafarnib.  

 

-          Everolimus: questo farmaco, derivato dalla rapamicina, è attualmente utilizzato in una sperimentazione clinica nei pazienti con progeria assieme al precedentemente descritto Lonafarnib. L’idea di fondo alla base dell’uso di questo farmaco, come evidenziato dalle ricerche in vitro ed in vivo, è che stimolando il processo di autofagia dovrebbe essere in grado di ridurre il livello di progerina all’interno del nucleo della cellula aumentando il processo di riciclo proteico. 

 

Alcune ricerche di base, sia in vitro che in vivo, sono promettenti per delle future sperimentazioni cliniche. Anche se per ora non è possibile stabilire se e quando esse saranno disponibili, le prospettive sono incoraggianti e potrebbero essere realtà in un futuro prossimo:

 

-          Oligonucleotidi antisenso e Morpholino: questi due promettenti metodi vanno ad agire alla base del processo di espressione della progerina. Come per ogni gene, anche il gene LMNA mutato esprime la progerina (così come la lamina C) tramite un intermediario nucleotidico chiamato mRNA. Tramite gli oligonucleotidi antisenso è possibile intercettare l’mRNA mutato in modo da degradarlo e fare sì che esso non produca progerina. Tramite Morpholino è invece possibile intercettare l’mRNA mutato in modo da “coprire” la mutazione e far sì che esso produca la normale lamina A anziché la progerina. Questi due trattamenti, oltre ad aver dato ottimi risultati preliminari, sono già stati utilizzati per diverse altre malattie.

 

-          Progerinina: questo farmaco è stato creato esclusivamente per la progeria, e si tratta di un composto chimico in grado di legare la lamina nucleare andando ad interferire con il legame tra lamina A e progerina. Questo destabilizza ad un punto tale la progerina da renderla più facilmente degradabile. Gli studi preliminari su questo farmaco hanno dato risultati eccellenti.

 

-          Anti-interleuchine: uno degli aspetti su cui si sta focalizzando la ricerca di base sulla progeria in questi ultimi tempi è la relazione tra progerina e l’infiammazione. È stata dimostrata, infatti, una netta correlazione tra l’accumulo di progerina nel nucleo delle cellule con un aumento delle molecole che instaurano una risposta infiammatoria nella cellula. Si pensa infatti che la pre-lamina A, forma non maturata di lamina A, sia essenziale per scatenare questo tipo di reazione che, ricordiamo, ha un effetto benefico in risposta allo stress o ai danneggiamenti del DNA. La progerina ha di per sé lo stesso effetto della pre-lamina A ma, a differenza di quest’ultima, non può essere maturata in lamina A una volta che lo stimolo infiammatorio non è più richiesto. Questo fa sì che nelle cellule progeriche (e dunque nell’intero organismo), ci sia un livello di infiammazione basale che anziché contrastare lo stimolo di stress, va invece ad aumentarlo, causando danni al DNA, aumento stesso della progerina ed un’attivazione a catena di altri segnali infiammatori, in un ciclo auto-alimentante. Sebbene la questione non sia stata ancora del tutto chiarita, studi preliminari mostrano la validità di usare particolari farmaci volti all’abbassamento dello stimolo infiammatorio in contrasto alla progeria. 

 

-          Editing genetico: i metodi di editing genetico saranno probabilmente i metodi con i quali in futuro saremo in grado di curare definitivamente la progeria. Il primo metodo studiato consiste nell’utilizzare il metodo “CRISPR-Cas9” per mediare un taglio nel DNA esattamente nel punto dove in progeria sussiste la mutazione per poi sfruttare le capacità della cellula di riparazione dello stesso in modo che la mutazione (assieme ad una minima parte del DNA) venga escissa. Il secondo metodo studiato invece è di ultimissima ideazione e, nonostante sia studiato per curare la progeria, potrà aprire la strada alla guarigione di tantissime altre malattie genetiche puntiformi. Si tratta del “base editing”, in grado letteralmente di agganciare il gene LMNA difettoso in modo da modificare quell’unico nucleotide mutato per renderlo del tutto uguale a quello sano. Nel momento in cui si sarà in grado di trattare il 100% delle cellule in un organismo con progeria con questo metodo, potremo affermare liberamente di essere in grado di guarire la progeria. Ad ogni modo, sebbene siamo ancora lontani da questo traguardo, la percentuale di cellule trattate nei modelli murini con progeria, hanno mostrato i risultati più promettenti mai visti fino ad ora.      

 

Molte, poi, sono le ricerche portate avanti finora sulla progeria, molte delle quali sono state fondamentali sia per capire quali siano i più sottili meccanismi che sottendono alla malattia, ma che hanno anche dato un contributo straordinario allo studio e all’individuazione dei possibili farmaci da utilizzare nelle varie sperimentazioni cliniche finora condotte. Va inoltre ricordato che la ricerca sulla progeria, essendo quest’ultima enormemente complessa nonché una forma di invecchiamento precoce sistemico, è di estrema importanza non solo per moltissime altre malattie, ma anche per chiarire molti meccanismi fisiologici presenti nel corpo umano in generale…possiamo affermare senza usare forzature in termini che la ricerca sulla progeria riguarda tutti noi.

 

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